Estrogeni per via vaginale, molti meno rischi che per via orale

Questo commento riassume le attività di diversi medici e ricercatori per incoraggiare modifiche all'etichetta degli estrogeni vaginali a basso dosaggio.

Motivati dalle preoccupazioni dei medici praticanti che gli avvisi sulla confezione e sugli inserti per questi prodotti enfatizzino i potenziali rischi e in questo modo influenzino negativamente l'assistenza ai pazienti, i leader del settore portano avanti uno sforzo per incoraggiare l'idea di etichette alternative come discusso più avanti.

I membri del Gruppo di Lavoro sulla Salute delle Donne e Benessere in Menopausa hanno affiliazioni con numerose società mediche, incluse la Società Nordamericana Menopausa, L'American College di Ostetricia e Ginecologia, la Società Endocrina, la Società Americana per la Medicina Riproduttiva, la Società Internazionale per lo Studio della Salute Sessuale delle Donne e altre organizzazioni professionali.

Siamo stati grati per l'opportunità di condividere le nostre preoccupazioni, analisi della letteratura e proposte per etichette alternative con i membri dell'US Food and Drug Administration (FDA) Divisione di Bone, Prodotti Riproduttivi e Urologici, attraverso una teleconferenza agli inizi di quest'anno. Incoraggiamo ulteriori considerazioni delle nostre argomentazioni e proposte sia dalla FDA che dalle compagnie farmaceutiche che possiedono questi prodotti.

Sguardo d'insieme alla proposta per il cambio di etichetta

L'atrofia vulvovaginale (VVA, anche nota come sindrome genitourinaria della menopausa) è una condizione comune e progressiva che condiziona in modo avverso la salute e qualità della vita di molte donne post menopausa. La VVA sintomatica è un problema crescente a causa della confluenza di diversi fattori, inclusa la fiorente popolazione di donne anziane post menopausa e l'uso declinante della terapia di ormone sistemico menopausale dopo la segnalazione dell'Iniziativa per la Salute delle Donne (WHI).

Il nostro punto di vista è che un fattore aggiuntivo – gli avvisi sull'etichetta della confezione per estrogeno vaginale a basso dosaggio – scoraggia i medici dal prescrivere il prodotto e le donne dal prenderlo anche dopo l'acquisto. L'avviso della confezione, che riflette l'etichettatura della classe degli estrogeni, dice "ATTENZIONE: CANCRO ENDOMETRIALE, DISORDINI CARDIOVASCOLARI, CANCRO AL SENO e PROBABILE DEMENZA" ed è basato sull'estrapolazione di dati da prove cliniche della terapia sistemica ormonale come il WHI, che implica livelli di esposizione sensibilmente più alti. Crediamo che l'avviso sulla confezione non sia basato sull'evidenza e danneggi le donne scoraggiando l'uso di un trattamento locale molto efficace per una condizione diffusa con rischi medici e effetti negativi sulla qualità della vita.

Sosteniamo che l'avviso sulla confezione per prodotti con estrogeni vaginali a basso dosaggio è ingiustificato in base a diverse linee di ragionamento descritte sotto, incluse le seguenti: (a) le assolute differenze nei livelli di ormone nel sangue ottenute con estrogeni vaginali a basso dosaggio (es. Vagifem compresse (estradiol 10mg), Estring (estradiolo a rilascio 7.5mg/giorno) o formulazioni cliniche comparabili di creme agli estrogeni vaginali a basso dosaggio) contro la terapia convenzionale sistemica estrogena; (b) assenza di evidenza di prova randomizzata o consistente evidenza che leghi l'estrogeno vaginale a basso dosaggio al cancro, malattie cardiovascolari, demenza o qualsiasi delle altre condizioni evidenziate nell'avviso della confezione; e (c) assenza di evidenza che cambiamenti nei livelli di ormone nel sangue – della piccola grandezza ottenuta con questi prodotti – aumenti il rischio per queste condizioni.

Come risultato degli avvisi sulla confezione, un ampio numero di donne anziane con VVa sintomatica e sintomi genitourinari sono sottocurate e non ricevono i sostanziali benefici che questi farmaci possono fornire.

Crediamo che le donne sarebbero servite meglio con un'etichetta modificata che rifletta più da vicino il profilo di sicurezza degli estrogeni vaginali a basso dosaggio e che in realtà aumenterebbe la sicurezza enfatizzando le informazioni chiave che i medici e le donne devono sapere circa i prodotti. La nostra proposta è di dichiarare nell'etichetta della confezione, con testo e font regolari, che gli estrogeni e estrogenprogestici dati sistematicamente, in dosi più alte, sono stati collegati alle condizioni di salute attualmente annotate nell'avviso della confezione, ma che la rilevanza degli estrogeni vaginali a basso dosaggio rimane sconosciuta, dato il minimo aumento dei livelli di estrogeno nel siero con i prodotti con estrogeni vaginali a basso dosaggio. Raccomandiamo di mettere in grassetto la frase "riferite immediatamente qualsiasi sanguinamento vaginale o presenza di macchie durante l'uso......"

Raccomandiamo anche di aggiungere in grassetto "Donne con storie di cancro al seno o all'utero (grembo), o altri cancri sensibili agli ormoni, sono invitate a consultare il loro oncologo prima di usare il prodotto. "Crediamo che questi cambiamenti dell'etichetta, paradossalmente, aumenterebbero la sicurezza delle pazienti perché le informazioni rilevanti e le precauzioni sarebbero evidenziate e fortemente visibili piuttosto che essere oscurate da dichiarazioni allarmanti evidenziate che mancano di rilevanza provata con il prodotto.

In questo modo, il cambiamento di etichetta proposto servirebbe allo scopo di informare le donne sulla ricerca precedente e affrontare argomenti di sicurezza nel dichiarare che la rilevanza delle scoperte passate sulla terapia ormonale sistemica rispetto agli estrogeni vaginali a basso dosaggio è sconosciuta. La frase specifica suggerita nella nostra proposta di cambiamento dell'etichetta è fornita alla fine di questo commento.

Prevalenza della VVA (Sindrome Genitourinaria della Menopausa) e l'impatto sulla salute delle donne e qualità della vita

I sintomi della VVA, come secchezza vaginale, mancanza di lubrificazione, dolore o macchie con il rapporto e bruciore nell'urinare, colpiscono dal 20 al 45% delle donne di mezza età e anziane. Al contrario dei sintomi vasomotori, che tendono a migliorare con il tempo a prescindere dalla cura, la VVA è di solito progressiva ed è improbabile che si risolva senza intervento. I sintomi della VVA possono avere un significativo effetto avverso sulla salute sessuale di una donna e qualità della vita. In una ricerca online condotta in sei nazioni, uno stimato 45% di donne post menopausa ha riferito di aver sperimentato sintomi vaginali.

La più ampia ricerca sulle donne US, REVIVE (Reali Punti di Vista delle Donne sulle Opzioni di Trattamento per Cambiamenti Vaginali in Menopausa), includeva 3,046 donne con sintomi di VVA. In questo studio, l'85% delle donne con partner riferiva che la VVA interferiva con i loro rapporti e il 27% riferiva che la VVA aveva un effetto negativo sul loro generale godimento della vita. Risultati simili si riscontravano nella ricerca VIVA (Salute Vaginale; Approfondimenti, Punti di Vista e Attitudini). L'invecchiamento e diminuiti livelli di estrogeni sono fra i principali fattori della VVA, vaginite atrofica e ricorrenti infezioni del tratto urinario.

Efficacia del trattamento e impatto dell'etichetta del prodotto/avviso interno

Come enfatizzato nella dichiarazione sulla VVA del 2013 della Società per la Menopausa Nord Americana, l'obiettivo primario del trattare la VVA sintomatica è alleviare i sintomi. Le terapie di prima linea includono lubrificanti non ormonali e idratanti vaginali a lunga azione, così come estrogeni vaginali a basso dosaggio per quelle che rimangono sintomatiche, assumendo che non ci siano controindicazioni. Per le donne con dispareunia da moderata a grave connessa alla VVA che preferiscono terapia non vaginale, le opzioni sono terapia ormonale sistemica transdermica o orale e l'estrogeno orale ospemifene agonista/antagonista. Le donne con significativi sintomi vasomotori possono scegliere la terapia ormonale sistemica (orale o transdermica), che tratterà anche la VVA se presente.

L'estrogeno vaginale a basso dosaggio, tuttavia, è il modo preferito di trattamento quando i sintomi vaginali sono l'unico disturbo. I prodotti di estrogeni vaginali a basso dosaggio possono fornire sufficiente effetto estrogeno locale da lenire i sintomi, diminuire il PH vaginale e aumentare la maturazione dell'epitelio vaginale e uretrale, con un minimo assorbimento sistemico. E' stato dimostrato che questi prodotti sono efficaci almeno quanto la terapia estrogena sistemica orale nel dare sollievo ai sintomi VVA, con dall'80 al 90% delle donne che riferiscono una risposta favorevole in confronto al 75% delle donne che usano estrogeni orali. Un'analisi Cochrane del 2006 di 19 prove di efficacia ha riferito che tutti i prodotti locali di estrogeni testati avevano effetti simili nell'alleviare i sintomi. Il beneficio terapeutico dell'estrogeno vaginale è stato anche osservato con condizioni diverse dalla VVA, come infezioni ricorrenti del tratto urinario e vescica iperattiva.

Sebbene la terapia sistemica ormonale sia stata associata con un aumento dell'incontinenza da stress, l'anello estradiol a basso dosaggio è stato approvato come trattamento della disuria e dell'urgenza urinaria. La VVA è stata connessa a un considerevole danno alla qualità della vita; ciononostante studi clinici hanno dimostrato che una sostanziale parte di donne sono sotto trattate.

Inoltre, nella nostra esperienza clinica collettiva e in quella dei colleghi professionisti che rappresentiamo, fra le donne che chiedono un trattamento e/o ricevono ricette per estrogeni vaginali a basso dosaggio, una parte sostanziale alla fine decide di non usare il prodotto o ne discontinua l'uso a causa delle preoccupazioni e l'allarme circa gli avvisi nella confezione nell'inserto.

Testimonial di membri di gruppi di lavoro durante la teleconferenza con la FDA hanno messo in luce l'impatto avverso della VVA sulla vita delle donne, inclusa la loro salute fisica, sessuale ed emozionale; esperienza clinica con la marcata efficacia del trattamento; e l'effetto deleterio degli avvisi nella confezione sulla salute delle donne con lo scoraggiare i colleghi medici dal prescrivere e le donne dall'usare questi prodotti di estrogeni vaginali a basso dosaggio altamente efficaci. Specificamente, molti medici hanno riferito che molte donne che hanno acquistato i prodotti estrogeni vaginali a basso dosaggio, spesso con un rilevante costo finanziario, hanno finito col non usarli dopo aver letto l'avviso nella confezione.

Comparazione di concentrazioni di estrogeni nel sangue associate con estrogeno vaginale a basso dosaggio contro estrogeni sistemici contro nessun trattamento

Estrogeni vaginali "a basso dosaggio" si riferisce a prodotti come l'Estring (anello vaginale che rilascia estradiol 7.5 mg/giorno), Vagifem (compresse 10mg due volte a settimana) e dosi comparativamente basse di creme vaginali (es. Estrace (estradiolo o Premarin (estrogeni coniugati). Si considera che questi prodotti abbiano un profilo di rischio più favorevole delle dosi comunemente usate nella terapia di estrogeno sistemico , perché portano a piccoli se non nulli aumenti nelle concentrazioni di siero estrogeno.

Quando l'estrogeno vaginale a basso dosaggio è usato secondo le indicazioni, i livelli riportati di siero estrogeno sono generalmente entro la fascia media post menopausa (sotto 20pg/ml). I livelli riportati di estradiolo andavano da 5 a 10pg/mL con l'uso dell'anello vaginale (con rilascio di estradiolo approssimativamente 7.5 mg/giorno) e da 3 a 11pg/ml con compresse vaginali. In contrasto, l'uso di 0.2 mg di crema estradiolo portava a livelli di siero di 80pg/ml.

Tuttavia, un piccolo studio pilota ha mostrato che usare una dose di un ventesimo di mg era associato con completa efficacia nei tessuti genitourinari, mentre i livelli di estradiol in circolazione misurati usando un'analisi altamente sensibile rimanevano nela media post menopausa fra 3 e 10pg/ml. La crema con estrogeni coniugati a una dose di 0.3mg non produceva cambiamenti nei livelli sierici dell' estradiolo, ma i prodotti con estrogeni coniugati contengono componenti multiple di estrogeni e i livelli dell'estradiolo nel plasma possono non riflettere in pieno l'attività estrogenica. Fra le donne trattate con 0.3 mg di estrogeni vaginali equini coniugati tre volte a settimana per 6 mesi, i livelli di siero estrone erano 61.6pg/ml, in confronto con 55.6pg/mL in partenza.

E' istruttivo confrontare le concentrazioni di siero estrogeno delle donne che prendono estrogeno vaginale basso dosaggio con i livelli di estrogeno endogeno nelle donne non trattate pre menopausa o post menopausa, così come con le concentrazioni di ormone delle donne post menopausa trattate con estrogeno sistemico. Fra le donne non trattate nel Progetto Salute Donne di Mezza Età di Melbourne, i livelli medi di siero estradiolo erano 78pg/ml (fra 39-158pg/ml) al momento del periodo mestruale finale, e 10pg/ml (fra 8-11pg/mL) due anni dopo la menopausa.

Fra le donne post menopausa trattate con estrogeno sistemico, le concentrazioni di siero estrogeno aumentano marcatamente. Per esempio, in una prova di 12 settimane di estradiolo orale 1mg/giorno, il livello medio di estradiolo durante il trattamento era 164pg/ml (fra 86-243pg/ml), rappresentando un aumento di 9.5 dai livelli menopausali di partenza. Fra le donne nello Studio di Prevenzione Kronos Estrogeno Precoce (età media 53 anni, tutte 3 anni del periodo mestruale finale) i livelli di estradiolo dopo il trattamento con una placca transdermale contenente estradiolo 50 mg/giorno erano più di te volte più alti dei livelli di partenza; fra le donne trattate con estrogeni coniugati orali 0.45 mg/giorno, i livelli di estrone erano più di due volte più alti dei livelli di partenza. Quindi, il trattamento con estrogeno sistemico porta ad aumenti sostanziali nei livelli di ormone nel sangue in confronto alla partenza, mentre i livelli di ormone nel siero fra le donne trattate con estrogeno vaginale basso dosaggio rimangono nella media della referenza post menopausa.

Estrogeno vaginale basso dosaggio e l'endometrio

La risposta del tessuto endometriale è una prova estremamente sensibile per l'azione estrogenica e riflette l'integrazione dei livelli di estrogeno sierico con la durata dell'esposizione estrogenica. Tre diverse terapie di estrogeno vaginale basso dosaggio sono state valutate e i loro effetti endometriali sono stati stabiliti o attraverso lo spessore endometriale misurato con ultrasuoni o con biopsia endometriale. La prova più ampia a oggi è uno studio controllato randomizzato alla cieca di 1.612 donne post menopausa a cui compresse di estradiolo vaginale sono state somministrate a una dose di 25mg/giorno per 2 settimane, seguite da una dose di 25mg due volte a settimana per 12 mesi.

Questo studio non ha dimostrato aumenti nei livelli di estradiolo sierico a 4 e a 12 mesi in confronto ai livelli di partenza: (media (SD), 15.7 (2.3) pg/ml (partenza) contro 15.5 (2.5) pg/ml (12 mesi)). Lo spessore endometriale determinato con ultrasuoni rimaneva essenzialmente inalterato dopo 12 mesi di terapia (media (SD), 3.1 (0.4) mm (partenza) contro 2.9 (0.5) mm (12 mesi)). Non c'era cambiamento nel volume uterino o allargamento di preesistenti miomi durante 12 mesi. In uno studio separato di una compressa estradiolo vaginale 10mg/giorno, le biopsie endometriali sono state eseguite in 297 donne dopo 12 mesi di trattamento; 183 donne avevano tessuto endometriale che era atrofico o inattivo, mentre 111 donne non avevano tessuto o tessuto insufficiente per la diagnosi. C'è stato un caso di iperplasia complex senza atipia.

Simili scoperte sono state riportate in una prova di crema estradiolo vaginale data a una dose di 10mg/giorno per 3 settimane poi 10mg due volte a settimana. Lo spessore endometriale rimaneva stabile a meno di 5mm durante il trattamento di 12 settimane. Inoltre, in uno studio randomizzato di anello vaginale estradiolo a basso dosaggio 7.5mg/giorno, i livelli di estradiolo aumentavano di meno di 1pg/ml più della partenza (P=0.59) e lo spessore del pavimento endometriale a 12 mesi era simile alla partenza, con una media (SD) di cambiamento di -0.14 (0.53) mm (P=0.54).

Se gli estrogeni vaginali a basso dosaggio avessero effetti regionali o sistemici al di là della loro azione locale, ci si aspetterebbe di osservare proliferazione endometriale, come determinato o dallo spessore endometriale transvaginale misurato con ultrasuoni o con la biopsia endometriale. Collettivamente, questi studi dimostrano che la terapia con estrogeno vaginale basso dosaggio, incluse le valutazioni per tre differenti preparazioni di estradiolo a 12 mesi di valutazione, non sembra avere significativo impatto endometriale al di là degli effetti vaginali estrogenici locali. Più alto dosaggio, uso a lungo termine e uso da parte di donne con co-morbidità possono portare rischi più alti.

Estrogeno vaginale basso dosaggio e risultati in relazione al seno

La valutazione dei potenziali effetti biologici dell'estrogeno vaginale basso dosaggio sul tessuto del seno può essere affrontata considerando tre separati punti di arrivo: densità mammografica del seno, cancro al seno e dolore al seno. Sebbene non si riescano a trovare studi che esamino il punto di arrivo della densità del seno in relazione agli estrogeni vaginali basso dosaggio, una prova randomizzata placebo- controllata che esaminava una preparazione transdermica rilasciante estradiol 14mg/giorno non ha mostrato differenza nella densità del seno in 2 anni in confronto al placebo.

Riguardo al cancro al seno, uno studio osservazionale su larga scala delle donne Finlandesi, che includeva 18,314 utilizzatrici di estrogeno vaginale, non indicava alcun aumento nel rischio di cancro al seno associato con l'uso di estrogeno vaginale. Inoltre, non c'è da aspettarsi aumento di rischio basandosi sui risultati del braccio incontrastato estrogeno del WHI. Con 7.2 anni di estrogeni equini coniugati orali (0.625 mg/giorno), le ratio casuali (95% Cls) erano 0.79 (0.61-1.02) per la fase di intervento e 0.79 (0.65-0.97) per la fase cumulativa seguente di 13 anni, a suggerire nessun aumento di rischio per cancro al seno con estrogeni equini coniugati non opposti nell'arco di tempo.

L'evidenza che questa scoperta si applichi a altre formulazioni dio estrogeni rimane inconclusiva. Tuttavia, non ci si aspetterebbe che una dose perfino più bassa di estrogeni non opposti dati vaginalmente, e con minimo assorbimento sistemico, possa avere un effetto avverso sul rischio di cancro al seno. Riguardo al dolore al seno, questo sintomo è stato riportato con dosi intermedie di estrogeno vaginale. Tuttavia, in uno studio di estrogeno vaginale basso dosaggio (Estring), solo 1 su 108 donne lamentava dolore al seno mentre l'anello era posizionato. I rapporti sull'uso di 10mg di estrogeno vaginale non fanno menzione di dolore al seno. Basandosi su queste scoperte collettive, è improbabile che questi prodotti esercitino effetti biologici rilevanti sul seno.

Considerazioni particolari per le donne con una storia di cancro al seno

Nonostante la rassicurante evidenza precedentemente menzionata, le donne con una storia di cancro al seno hanno diritto a una speciale considerazione. La rilevanza clinica di aumenti anche molto piccoli nei livelli di estrogeno in circolazione con prodotti di estrogeno vaginale basso dosaggio nelle donne con cancro al seno rimane non chiara. Gli inibitori dell'Aromatasi (Als) che bloccano il 95% della sintesi di estrogeno, sono tipicamente associati con livelli di estradiolo in circolazione minori di 1pg/mL.

Quindi, come sarebbe da aspettarsi, la somministrazione vaginale di estrogeno a basso dosaggio porterà a livelli di siero estradiolo più alti che in partenza nelle donne che ricevono terapia Al. Dato che qualunque aumento dei livelli sierici di estradiolo può inficiare l'efficacia di Al, l'uso di qualsiasi prodotto di terapia ormonale nelle donne con cancro al seno necessita di speciale attenzione, specialmente in vista della scarsa ricerca sulla sicurezza di questi prodotti nelle pazienti con cancro al seno.

In uno studio-caso di controllo, le donne che ricevevano trattamento endocrino (come tamoxifen o Als) per cancro al seno non avevano percentuali più alte di ricorrenza con l'uso di estrogeno locale rispetto al non uso, ma il trattamento di estrogeno vaginale con anello o compresse aumentava i livelli di estrogeno in circolazione, almeno inizialmente. Per la terapia sistematica di ormone, sono stati riscontrati risultati inconsistenti per ricorrenza di cancro al seno in prove randomizzate e studi di osservazione. Le pazienti con cancro al seno che hanno VVA sintomatica e non rispondono a terapie non ormonali sono invitate a discutere i rischi e benefici della terapia estrogeno vaginale basso dosaggio con il loro oncologo. L'ospemifene orale non è stato testato in donne ad alto rischio per cancro al seno o con una storia di cancro al seno; quindi non si possono dare raccomandazioni per l'uso in questa popolazione.

Estrogeno vaginale basso dosaggio e cardiovascolare, cerebrovascolare, cognitivo e altri risultati

Confrontato con estrogeno sistemico orale e estro-progestinico, come studiato nel WHI e a formare la base dell'avviso nella confezione, l'estrogeno vaginale basso dosaggio ha un'assorbimento sistemico inferiore e, similmente alle formulazioni di estradiolo transdermiche, evita il metabolismo epatico "di primo passaggio" e effetti sugli enzimi epatici. Una dose più bassa di estradiolo transdermico ha mostrato di avere meno rischio di tromboembolia venosa (VTE) e possibilità di infarto, quindi, l'assorbimento sistemico significativamente inferiore dell'estrogeno vaginale basso dosaggio rende ancora meno probabile l'aumentare di rischio di VTE e altri eventi cardiovascolari dell'estrogeno sistemico orale.

L'aumentato rischio di malattia cardiaca coronarica, infarto e VTE, che è stato riportato con la terapia ormonale sistemica orale, non è stato riportato con la terapia estrogeno vaginale basso dosaggio. Inoltre, il follow up a lungo termine di donne nella prova WHI di estrogeno non opposto non ha mostrato aumento di rischio di eventi coronarici o mortalità per tutte le cause, indicando che è improbabile che estrogeno vaginale basso dosaggio influenzi questi risultati. L'analisi Cochrane del 2006 del VVA non ha riscontrato evidenza di un aumentato rischio di VTE con estrogeno basso dosaggio, ma i dati per le donne ad alt rischio per questi eventi mancano.

Un aumento nella probabilità di demenza è stato osservato nel WHI fra le donne di età di 65 anni o più vecchie che erano state trattate con terapia estrogen-progestin sistemica orale (risultati equivoci per estrogeno orale sistemico da solo); non c'è evidenza che il minimo assorbimento di preparazioni estrogeno vaginale basso dosaggio possano avere il potenziale di influenzare il rischio di demenza fra le donne di qualsiasi gruppo di età o che possa avere plausibilità biologica per questo.

Effetti delle concentrazioni di estrogeno endogeno entro la gamma di referenza post menopausa

La fonte principale di estrogeno endogeno nelle donne post menopausa è la conversione periferica di precursori steroidi attraverso l'enzima aromatasi dislocato principalmente nei tessuti periferici adiposi e muscolari. L'obesità in se stessa è un fattore di rischio per i cancri del seno e dell'endometrio e per i disordini cardiometabolici. Percorsi implicati nell'associazione dell'obesità con questi disordini includono la resistenza all'insulina, iperinsulinemia, fattori di crescita e infiammazione oltre all'elevazione degli ormoni steroidi sessuali.

L'adiposità centrale è inoltre associata con dislipidemia, diabete tipo 2, e più alti livelli di citochine infiammatorie, che probabilmente contribuiscono anche alle malattie cardiovascolari. Quindi, gli studi osservazionali che collegano le concentrazioni di estrogeno endogeno entro la gamma post menopausa ai disordini cardiometabolici o al cancro hanno potenziale per confondere per i fattori sopra menzionati e non sono visti come una preoccupazione per l'uso di prodotti estrogeni vaginali basso dosaggio.

Conclusioni e cambiamenti proposti per l'etichetta

Basandosi su questi dati, sosteniamo che rivedere l'etichetta dell'estrogeno vaginale basso dosaggio per includere le sottostanti modifiche rafforzerebbe la sicurezza delle donne e migliorerebbe la loro salute e benessere. Come discusso precedentemente, gli avvisi nella confezione di questi prodotti è basata su estrapolazioni di dati da prove di estrogeno sistemico o combinazione di terapia estro-progestinica, che coinvolge livelli sostanzialmente più alti di esposizione. Vale la pena notare che ci sono differenze sostanziali nei livelli di estrogeno nel sangue ottenuti con terapie di estrogeno vaginale a basso dosaggio in confronto con la somministrazione di estrogeno sistemico. Il nostro punto di vista è che gli avvisi nella confezione fortemente visibili sull'estrogeno vaginale basso dosaggio non sono sostanziati e non sono basati sull'evidenza e danneggiano le donne scoraggiando l'uso di cure efficaci che fornirebbero sostanziali benefici alle donne post menopausa con VVA sintomatica. Crediamo che le donne sarebbero meglio servite da un'etichetta modificata che rifletta più da vicino il profilo di sicurezza dell'estrogeno vaginale basso dosaggio e potrebbe infine aumentare la sicurezza enfatizzando le informazioni chiave che le donne e i medici debbono sapere circa i prodotti.

La nostra proposta, come sopra notato, è di menzionare nell'etichetta del prodotto, con testo e font normale, che l'estrogeno e l'estroprogestinicio dati sistematicamente, in alte dosi, sono stati collegati alle condizioni di salute attualmente incluse nell'avviso della confezione, ma che la rilevanza dell'estrogeno vaginale basso dosaggio rimane sconosciuta, dato il minimo aumento dei livelli di siero estrogeno con prodotti di estrogeno vaginale basso dosaggio. Raccomandiamo di mettere in grassetto la frase "riferite immediatamente qualsiasi sanguinamento vaginale o macchia durante l'uso di_______________." Raccomandiamo anche di aggiungere in grassetto "Le donne con una storia di cancro del seno o dell'utero (grembo) o altri cancri sensibili agli ormoni, sono invitate a consultare il loro oncologo prima di usare questo prodotto." Questo cambiamento dell'etichetta servirebbe allo scopo di informare le donne sulla precedente ricerca e toccare argomenti di sicurezza nel dichiarare che la rilevanza delle scoperte delle passate ricerche sulla terapia ormonale sistemica rispetto agli attuali prodotti vaginali è sconosciuta.

Riguardo altre affermazioni nell'avviso della confezione, proponiamo ciò che segue (tutto sarebbe scritto in testo normale, eccetto quanto notato, e nessun testo sarebbe riquadrato):

• Quali sono le più importanti informazioni che devo sapere su______________?
• Invece di: Usare solo estrogeni può aumentare la vostra possibilità di avere cancro dell'utero (grembo). Riferite immediatamente qualsiasi sanguinamento vaginale mentre state usando____. Il sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segno di avvertimento di cancro dell'utero (grembo). Il vostro operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi sanguinamento vaginale insolito per trovare la causa. Cambiare in: Usare dosi più alte di estrogeno da solo è associato con una probabilità aumentata di avere cancro dell'utero (grembo), ma la rilevanza di queste scoperte circa l'estrogeno vaginale basso dosaggio è sconosciuta. Ciononostante, riferite immediatamente qualsiasi sanguinamento vaginale mentre state usando____. Il sanguinamento vaginale dopo la menopausa può essere un segno di avvertimento di cancro dell'utero (grembo). Il vostro operatore sanitario dovrebbe controllare qualsiasi sanguinamento vaginale insolito per trovare la causa.
• Includere: Non usate estrogeno da solo per prevenire malattie cardiache, attacchi di cuore, infarti o demenza (declino delle funzioni cerebrali). Commento: Includere questo in font normale senza riquadro.
• Invece di: Usare estrogeno da solo può aumentare le vostre possibilità di avere infarti e emboli sanguigni. Cambiare con: Usare dosi più alte di estrogeno può aumentare le vostre possibilità di avere infarti o emboli sanguigni, ma la rilevanza di queste scoperte rispetto all'estrogeno vaginale basso dosaggio, che porta a un aumento minimo dei livelli di estrogeno nel sangue, è sconosciuta.
• Invece di: Usare estrogeno da solo può aumentare la vostra possibilità di avere demenza, basandosi su uno studio di donne di età 65 anni o oltre. Cambiare con: Usare dosi più alte di estrogeno può aumentare la vostra possibilità di avere demenza, basandosi su uno studio di donne di età 65 anni o oltre, ma la rilevanza di queste scoperte rispetto all'estrogeno vaginale basso dosaggio, che porta a un aumento minimo dei livelli di estrogeno nel sangue, è sconosciuta.
• Invece di: Usare estrogeni con progestine può aumentare la vostra possibilità di avere cancro al seno. Cambiare con: Usare estrogeni con progestine può aumentare la vostra possibilità di avere cancro al seno,ma la rilevanza di queste scoperte rispetto all'estrogeno vaginale basso dosaggio senza progestine, è sconosciuta.
  Aggiungere in grassetto: Le donne con una storia di cancro al seno o all'utero (grembo), o altri cancri sensibili agli ormoni, sono invitate a consultare il loro oncologo prima di usare questo prodotto.
• Includere l'affermazione sotto in testo normale non grassetto: Voi e il vostro operatore sanitario dovreste parlare regolarmente sulla vostra necessità di continuare la cura con_____________

Crediamo che queste modifiche all'etichetta miglioreranno la salute delle donne.

Fonte: www.menopause.org

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